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    本發明係揭示具有藥學活性的式(I)之4-胺基-2-丁烯醯胺類，含彼之醫藥組成物，及用於治療經由組織蛋白酶(Cathepsin)C居間影響的疾病例如慢性阻塞性肺病之方法。
    公开号:TW201302736A
    申请号:TW101104141
    申请日:2012-02-09
    公开日:2013-01-16
    发明作者:Christopher E Neipp；Michael R Palovich
    申请人:Glaxosmithkline Llc；
    IPC主号:C07D405-00
    专利说明:
    組織蛋白酶(Cathepsin)C抑制劑
    本發明係主張2011年2月11日申請的美國臨時申請案61/441840號的優先權，其整份併於本文供參考。
    本發明係關於是組織蛋白酶(Cathepsin)C抑制劑的某些4-胺基-2-丁烯醯胺類，含有這些化合物之醫藥組成物，及其治療經由組織蛋白酶C居間影響的疾病例如慢性阻塞性肺病之用途。
    組織蛋白酶是包含在半胱胺酸蛋白酶的木瓜蛋白酶超級家族中的酶家族。組織蛋白B、C、F、H、K、L、S、V及X已揭示在科學文獻中。組織蛋白酶C在文獻中也稱為二肽基肽酶I或"DPPI"。
    若干最近公告的研究已經開始揭示組織蛋白酶C在某些發炎歷程中扮演的角色。見例如Adkison et al.,The Journal of Clinical Investigation 109：363-371(2002)；Tran et al.,Archives of Biochemistry and Biophysics 403：160-170(2002)；Thiele et al.,The Journal of Immunology 158：5200-5210(1997)；Bidere et al.,The Journal of Biological Chemistry 277：32339-32347(2002)；Mabee et al.,The Journal of Immunology 160：5880-5885；McGuire et al.,The Journal of Biological Chemistry,268：2458-2467；及Paris et al.,FEBS Letters 369：326-330(1995)。從這些研究，顯示組織蛋白酶C是與某些絲胺酸蛋白酶共同表達在顆粒內且功能是處理這些蛋白酶的原先形式(pro-form)成為活化形式，其隨後從發炎細胞的顆粒釋出而集結至發炎部位。當活化後，這些蛋白酶具有多種功能，包括降解多種細胞外基質成份，其一起可擴散組織傷害及慢性發炎。
    例如，慢性阻塞性肺病("COPD")是一種慢性發炎疾病，其中組織蛋白酶C顯示參與。慢性支氣管炎及氣腫通常一起發生在COPD病人中。慢性支氣管炎的一般特徵是慢性有痰咳嗽，而氣腫的一般特徵是末支氣管遠端氣室(airspaces)的永久性擴大及氣道壁傷害。
    抽煙是發生COPD的一個明顯風險因子。暴露於香煙及其他無毒的粒子及氣體可導致肺的慢性發炎。回應此暴露，發炎細胞例如CD8+ T細胞、巨噬細胞及嗜中性粒細胞被招募至此區域。這些被招募的發炎細胞釋放蛋白酶，其咸信經由一些機制在疾病病因中扮演主要的角色。蛋白酶咸信參與此歷程包括絲胺酸蛋白酶嗜中性粒細胞彈性蛋白酶("NE")、組織蛋白酶G、及蛋白酶3，全都從嗜中性粒細胞釋出；顆粒酶A及B從細胞毒性T細胞或自然殺手細胞釋出；且糜蛋白酶(chymase)從肥大細胞釋出。組織蛋白酶C顯示涉及活化全部這些酶。另外，在COPD的抽煙及臭氧暴露模式中，組織蛋白酶C剔除小鼠對肺氣室擴大及發炎細胞浸潤具有抵抗性。見Guay et al.,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010, 10,708-716；以及Podolin et al.(2008),Inflammation Research,57(Suppl 2)S104。
    類風濕性關節炎("RA")是組織蛋白酶C參與的另一種慢性發炎疾病。嗜中性粒細胞被募集至關節發炎部位並釋出組織蛋白酶G、NE及蛋白酶3，咸信其一部份是與RA有關的軟骨破壞相關(Hu,Y.and Pham,C.T.(2005)Arthritis Rheum 52：2553-2558)。
    組織蛋白酶C可能參與的其他情形包括骨關節炎、氣喘及多發性硬化症。見例如Matsui,K.；Yuyama,N.；Akaiwa,M.；Yoshida,N.L.；Maeda,M.；Sugita,Y.；Izuhara,K.,Identification of an alternative splicing variant of cathepsin C/dipeptidyl-peptidase I,Gene.293(1-2)：1-7,2002 Jun 26；Wolters,P.J.；Laig-Webster,M.；Caughey,G.H.,Dipeptidyl peptidase I cleaves matrix-associated proteins and is expressed mainly by mast cells in normal dog airways,American Journal of Respiratory Cell & Molecular Biology.22(2)：183-90,2000。
    治療這些情形的一個途徑是抑制涉及發炎歷程的絲胺酸蛋白酶之活性，尤其是NE活性。見例如Ohbayashi,"Neutrophil elastase inhibitors as treatment for COPD",Expert Opin.Investig.Drugs 11(7)：965-980(2002)；Shapiro,"Neutrophil Elastase：Path Clearer,Pathogen Killer,or Just Pathologic？",Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.26：266-268(2002)。鑑於組織蛋白酶C參與活化某些絲胺酸蛋白酶，尤其是NE，可以製備抑制其活性之化合物，其因而抑制絲胺酸蛋白酶活性。據此，有需求鑑定抑制組織蛋白酶C之化合物，其可以用於治療經由組織蛋白酶C居間影響的多種情形。
    組織蛋白酶C的其他活性也可能與疾病病因相關。組織蛋白酶C經證明在主動脈瘤的發展中經由尚未清楚闡述的機制參與嗜中性粒細胞遷移(Pagano,M.B.et al.(2007)PNAS 104：2855-2860)。據此，涉及嗜中性粒細胞遷移以及蛋白水解酶釋出的疾病歷程，可以經由組織蛋白酶C抑制作用而調節。而且，組織蛋白酶C是高度表達在肺上皮細胞中，在此其參與尚未證實的其他酶之處理。組織蛋白酶C也經報導解離激肽釋放酶-4，其咸信參與牙齒釉質成熟(Tye,C.E.et al.(2009)J.Dental Res.88：323-327)。最後，組織蛋白酶C是本身從細胞釋出且可能直接參與基質蛋白質之降解。 發明概述
    本發明係關於根據式(I)之新穎化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R1及R2是彼此獨立地選自由下列組成之群組：氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、(C6-C10)二環烷基、雜環烷基、C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C5-C8)環烯基(C1-C6)烷基、雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基；其中任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基是獨立地經-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何環烷基、環烯基、二環烷基或雜環烷基是獨立地經-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳基或芳基(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次，其中該芳基或芳基(C1-C4)烷基之芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何芳基或雜芳基是獨立地經鹵基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C5-C6)環烯基、(C1-C6)鹵烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；其中該芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基之任何芳基或雜芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何(C3-C6)環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、芳基或雜芳基隨意地取代一至三次；其中該芳基或雜芳基是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；或R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至7-員飽和或不飽和的環，其隨意地含有氧、氮或硫之一個其他雜原子，其中該環隨意地稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；或R1及R2與和其連接的氮一起代表6-至10員橋接二環系統其隨意地稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；且R3是氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C6)環烷基、(C5-C6)環烯基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C5-C6)環烯基(C1-C4)烷基或芳基(C1-C4)烷基，其中芳基(C1-C4)烷基之芳基部份是獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基或-CF3隨意地取代一至三次。
    本發明也關於式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽在預防、管理或治療呼吸道或發炎疾病例如慢性阻塞性肺病或鼻炎之用途。
    在另一個方面，本發明係關於含有式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的賦形劑之藥學上可接受的調製物。 發明之詳細說明名詞及定義
    在文中使用時，「烷基」一詞係指含有指定碳原子數之直鏈或支鏈烴基。在文中使用時，「(C1-C4)烷基」及「(C1-C8)烷基」一詞係指分別含有至少一個且至多4個或8個碳原子之烷基。可以在本發明中使用的此直鏈或支鏈烷基之實例是包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、正己基、正庚基、正辛基、及後3個正烷基之支鏈同系物。
    當「烷基」一詞是結合其他取代基使用時，例如「(C1-C4)鹵烷基」或「芳基(C1-C4)烷基」，「烷基」一詞是包括二價直鏈或支鏈烴基，其中連接的點是經由烷基部份。可以在本發明中使用的「(C1-C4)鹵烷基」之實例是包括但不限於-CF3(三氟甲基)、-CCl3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基及六氟異丙基。可以在本發明中使用的「芳基(C1-C4)烷基」之實例是包括但不限於苄基(苯基甲基)、1-甲基苄基(1-苯基乙基)、1,1-二甲基苄基(1-苯基異丙基)及苯乙基(2-苯基乙基)。
    在文中使用時，「烯基」一詞係指含有指定碳原子數及至少一個且至多3個碳-碳雙鍵之直鏈或支鏈烴基。實例包括乙烯基及丙烯基。
    在文中使用時，「炔基」一詞係指含有指定碳原子數及至少一個且至多3個碳-碳參鍵之直鏈或支鏈烴基。實例包括乙炔基及丙炔基。
    在文中使用時，「環烷基」一詞係指含有指定碳原子數之非芳族、飽和、環狀烴環。「(C3-C8)環烷基」一詞係指含有從3至8個環碳原子之非芳族環狀烴環。可以在本發明中使用的「(C3-C8)環烷基」之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。
    在文中使用時，「環烯基」一詞係指含有指定碳原子數及至少一個碳-碳雙鍵之非芳族環狀烴環。「(C5-C8)環烯基」一詞係指含有從5至8個環碳原子之非芳族環狀烴環。可以在本發明中使用的「(C5-C8)環烯基」之實例包括環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。
    在文中使用時，「二環烷基」一詞係指含有指定碳原子數之飽和、橋接、二環烴環系統。「(C6-C10)二環烷基」一詞係指含有從6至10個碳原子之二環烴環系統。可以在本發明中使用的「(C6-C10)二環烷基」之實例包括二環[2.1.1]己基、二環[2.1.1]庚基、二環[3.2.1]辛基、二環[2.2.2]辛基、二環[3.2.2]壬基、二環[3.3.1]壬基、二環[3.3.2]癸基及二環[4.3.1]癸基。
    「烷氧基」係指經由氧連接原子連接的含有指定碳原子數之烷基。「(C1-C4)烷氧基」一詞係指經由氧連接原子連接的含有至少1個且至多4個碳原子之直鏈或支鏈烴基。可以在本發明中使用的「(C1-C4)烷氧基」之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基及第三丁氧基。
    「烷硫基」係指經由硫連接原子連接的含有指定碳原子數之烷基。「(C1-C4)烷硫基-」一詞係指經由硫連接原子連接的含有至少1個且至多4個碳原子之直鏈或支鏈烴基。可以在本發明中使用的「(C1-C4)烷硫基-」之實例包括但不限於甲硫基-、乙硫基-、正丙硫基-、異丙硫基-、正丁硫基-、第二丁硫基-及第三丁硫基-。
    「雜環烷基」係指含有3-8或5-6個環原子之非芳族雜環，其係飽和或含有一或多個不飽和度且含有一或多個選自O、S及/或N之雜原子取代。此環可以隨意地稠合至一或多個其他雜環烷基環或環烷基環。「雜環烷基」之實例包括但不限於氮丙啶基、環硫乙烷基、環氧乙烷基、吖丁啶基、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、四氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、1,4-二氧雜環己烷基、1,3-二氧雜環己烷基、六氫吡啶基、六氫吡基、2,4-六氫吡二酮基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、四氫硫吡喃基、四氫噻吩基等。
    「芳基」係指含有6至14個碳原子且含有至少一個芳族環其符合Hückel氏規則的隨意經取代之單環或稠合的二環基。「芳基」之實例是苯基、萘基、茚基、二氫茚基、蒽基、菲基等。「雜芳基」係指隨意經取代之芳族單環或稠合的二環系統其中至少一個環符合Hückel氏規則，其含有指定的環原子數，且該環含有至少一個選自N、O及/或S之雜原子。5-員「雜芳基」之實例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基及異噻唑基。6-員「雜芳基」之實例包括酮基-吡啶基、吡啶基、嗒基、吡基及嘧啶基。6,6-稠合的「雜芳基」之實例包括喹啉基、異喹啉基、喹啉基、啈啉基、酞基、喹唑啉基、1,5-萘啶基、1,6-萘啶基、1,7-萘啶基、1,8-萘啶基及喋啶基。6,5-稠合的“雜芳基”之實例包括苯並呋喃基、苯並噻吩基、苯並咪唑基、苯並噻唑基、吲哚基、吲哚基、異吲哚基及吲唑基。
    為了免生疑問，全部的二環系統可以在任一環的任何合適位置連接。
    在文中使用時，「鹵素(halogen)」或「鹵基(halo)」係指F、Cl、Br或I。
    「隨意地經取代」係指一個基團例如烷基、烯基、炔基、環烷基、環烯基、二環烷基、烷氧基、雜環烷基、芳基或雜芳基，可以是未經取代，或該基團可以根據定義經一或多個取代基取代。如果該基團可以選自多個替代基團，則選擇的基團可以是相同或不同。
    「獨立地」一詞係指當一個以上的取代基是選自多個可能的取代基時，這些取代基可以是相同或不同。也就是說，各取代基是分別選自所提到的可能取代基之整個族群(例如本文提供的各個芳基或雜芳基之取代基族群是鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基及(C1-C4)烷氧基)。
    在整個說明書中提供的式(I)之基團及取代基之替代定義是獨立地特別描述本文揭示的各化合物，以及一或多個化合物之族群。本發明之範圍包括這些基團及取代基定義之任何組合。本發明之化合物是只有彼等其經由從事此項技藝者理解是「化學安定」的化合物。
    合適地，R1及R2是彼此獨立地選自氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、(C6-C10)二環烷基、雜環烷基、(C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C5-C8)環烯基(C1-C6)烷基、雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基及雜芳基(C1-C6)烷基；其中任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基或(C2-C8)炔基是獨立地經-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何環烷基、環烯基、二環烷基或雜環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳基或芳基(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；其中該芳基或芳基(C1-C4)烷基之芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何芳基或雜芳基是獨立地經鹵基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C5-C6)環烯基、(C1-C6)鹵烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；其中該芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基之任何芳基或雜芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何(C3-C6)環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、芳基或雜芳基隨意地取代一至三次；其中該芳基或雜芳基是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次。
    在另一個具體實施例中，R1及R2是彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C7-C9)二環烷基、雜環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C4)烷基及雜芳基(C1-C4)烷基；其中任何(C1-C6)烷基是獨立地經(C3-C6)環烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何環烷基、二環烷基或雜環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯基(C1-C2)烷基隨意地取代一至三次；其中該苯基或苯基(C1-C2)烷基之苯基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何苯基或雜芳基是獨立地經鹵基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基-、苯基、雜芳基、苯基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；其中該苯基、雜芳基、苯基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基之任何苯基或雜芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3或(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；且其中任何(C3-C6)環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、苯基或雜芳基隨意地取代一至三次；其中該苯基或雜芳基是獨立地經鹵基、-CF3或(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次。
    在另一個具體實施例中，R1是選自由下列組成之群組：(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C7-C9)二環烷基、雜環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C2)烷基、苯基、雜芳基及苯基(C1-C2)烷基；其中任何環烷基或雜環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、-CF3、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至兩次，且其中任何苯基或雜芳基是獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-隨意地取代一至兩次。在另一個具體實施例中，R1是苯基其獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-隨意地取代一至兩次。在另一個具體實施例中，R1是呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基或異噻唑基其隨意地經鹵基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C3-C6)環烷基、苯基、鹵苯基、苯基(C1-C4)烷基、鹵基苯基(C1-C4)烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-取代；其中該(C3-C6)環烷基是隨意地經(C1-C4)烷基取代。在另一個具體實施例中，R1是噻二唑基其隨意地經鹵基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C3-C6)環烷基、苯基、鹵基苯基、苯基(C1-C4)烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或(C1-C4)烷硫基-取代；其中該(C3-C6)環烷基是隨意地經(C1-C4)烷基取代。在另一個具體實施例中，R1是噻二唑基其隨意地經鹵基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C3-C6)環烷基、苯基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；其中該(C3-C6)環烷基是隨意地經(C1-C4)烷基取代。在選擇的具體實施例中，R1是5-環己基-1,3,4-噻二唑-2-基或5-苯基-1,3,4-噻二唑-2-基。
    在另一個具體實施例中，R2是氫或(C1-C4)烷基。在選擇的具體實施例中，R2是氫或甲基。在另一個選擇的具體實施例中，R2是氫。
    在另一個具體實施例中，R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至7-員飽和或不飽和的環，其隨意地含有氧、氮或硫之一個其他雜原子，其中該環是隨意地稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環。在另一個具體實施例中，R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至6員飽和或不飽和的環，其隨意地稠合至苯基部份。在選擇的具體實施例中，R1及R2與和其連接的氮一起代表1H-吲哚-1-基或2,3-二氫-1H-吲哚-1-基。在另一個選擇的具體實施例中，R1及R2與和其連接的氮一起代表2,3-二氫-1H-吲哚-1-基。
    在另一個具體實施例中，R1及R2與和其連接的氮一起代表6-至10員橋接二環系統其隨意地稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環。在另一個具體實施例中，R1及R2與和其連接的氮一起代表7-至9-員橋接二環系統其隨意地稠合至苯基部份。
    合適地，R3是氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C6)環烷基、(C5-C6)環烯基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C5-C6)環烯基(C1-C4)烷基或芳基(C1-C4)烷基；其中芳基(C1-C4)烷基之芳基部份是獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基或-CF3隨意地取代一至三次。
    在另一個具體實施例中，R3是氫、(C1-C6)烷基、(C1-C6)鹵烷基、(C3-C6)環烷基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基；其中苯基(C1-C4)烷基之苯基部份是獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基或-CF3隨意地取代一至三次。在另一個具體實施例中，R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基。在選擇的具體實施例中，R3是乙基、異丁基或第二丁基。在另一個選擇的具體實施例中，R3是環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基或環己基甲基。在另一個選擇的具體實施例中，R3是環丙基甲基。在另一個具體實施例中，R3是苯基(C1-C4)烷基；其中苯基部份是獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基或-CF3隨意地取代一至兩次。在選擇的具體實施例中，R3是苯乙基。
    本發明之一個特別具體實施例是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R1及R2是彼此獨立地選自氫、(C1-C6)烷基、(C3-C7)環烷基、(C7-C9)二環烷基、雜環烷基、(C3-C7)環烷基(C1-C4)烷基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C4)烷基及雜芳基(C1-C4)烷基；其中任何(C1-C6)烷基是獨立地經(C3-C6)環烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何環烷基、二環烷基或雜環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、苯基或苯基(C1-C2)烷基隨意地取代一至三次；其中該苯基或苯基(C1-C2)烷基之苯基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何苯基或雜芳基是獨立地經鹵基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、羥基、(C1-C4)烷氧基、苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基隨意地取代一至三次；其中該苯基、雜芳基、苯基(C1-C2)烷基或雜芳基(C1-C2)烷基之任何苯基或雜芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3或(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；且其中任何(C3-C6)環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、苯基或雜芳基隨意地取代一至三次；其中該苯基或雜芳基是獨立地經鹵基、-CF3或(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；或R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至6-員飽和或不飽和的環，其隨意地稠合至苯基部份；或R1及R2與和其連接的氮一起代表7-至9-員橋接的二環系統，其隨意地稠合至苯基部份；且R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基。
    本發明之另一個特定具體實施例是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至6-員飽和或不飽和的環，其隨意地稠合至苯基部份；且R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基。本發明之另一個特定具體實施例是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R1及R2與和其連接的氮一起代表2,3-二氫-1H-吲哚-1-基；且R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基。
    本發明之另一個特定具體實施例是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R1是雜芳基，其獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基、-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至兩次；其中該雜芳基是選自由下列組成之群組：呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、唑基、異唑基、二唑基、噻二唑基及異噻唑基；且R2是氫或甲基；R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基。
    本發明之另一個特定具體實施例是式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽，其中：R1是噻二唑基其隨意地經鹵基、(C1-C4)烷基、-CF3、(C3-C6)環烷基、苯基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基取代；其中該(C3-C6)環烷基是隨意地經(C1-C4)烷基取代；R2是氫或甲基；且R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基。
    特定的式(I)化合物是：4-胺基-N-[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺；及4-胺基-N-[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺；或其藥學上可接受的鹽。
    本發明也包括式(I)化合物之各種異構物及其混合物。「異構物」係指具有相同組成及分子量但是有不同物理及/或化學性質的化合物。結構差異可以是在構造(幾何異構物)或在旋轉偏極光平面之能力(立體異構物)。根據式(I)之化合物含有一或多個不對稱中心，也稱為對掌中心，可以因此存在個別的對掌異構物、非對掌異構物、或其他立體異構物形式、或其混合物。全部此異構物形式是包括在本發明內，包括其混合物。
    對掌中心也可以存在於取代基例如烷基中。當存在於式(I)的對掌中心或本文說明的任何化學結構中的立體化學沒有在結構中指明時，是包括任何立體異構物及其全部化合物。據此，含有一或多個不對稱中心的根據式(I)之化合物，可以在外消旋性混合物、對掌異構性豐富的混合物、或對掌異構性純的個別立體異構物使用。
    含有一或多個不對稱中心的根據式(I)之化合物之個別立體異構物，可以經由從事此項技藝者已知的方法解離。例如，進行此解離可以(1)經由形成非對掌異構性鹽類、複合物或其他衍生物；(2)經由與立體異構物-專一性試劑選擇性反應，例如經由催化氧化或還原；或(3)在對掌性環境中經由氣相-液相或液相層析法，例如在對掌性支撐物例如鍵結對掌性配體之矽膠或在對掌性溶劑存在下。熟練此項技藝者將理解當所要的立體異構物是經由上述分離方法之一轉化成另一種化學實體時，需要另一個步驟釋出所要的形式。或者是，特定的立體異構物可以使用光學活性試劑、作用物、觸媒或溶劑經由不對稱性合成而合成，或經由不對稱性轉化將一種對掌異構物轉化成另一種。
    本發明也包括式(I)化合物之各氘化形式。連接至碳原子之各可用的氫原子可以獨立地用氘原子取代。在此項技藝中的普通技術者將知道如何合成式(I)化合物之氘化形式。例如，α-氘化的α-胺基酸是商業化供應或可經由傳統技術製備(見例如：Elemes,Y.and Ragnarsson,U.J.Chem.Soc.,Perkin Trans.1,1996,6,537-40)。使用此化合物根據下面圖式1將容許製備式(I)化合物其中在對掌中心的氫原子是被氘原子取代。同樣地，其中氘原子摻混至側鏈中的α-胺基酸是商業化供應或可經由傳統技術製備。使用此化合物根據下面圖式1將容許製備式(I)化合物其中氘原子摻混至R3。據此，將試劑氫化鋁鋰用氘化鋁鋰取代，根據下面圖式1將容許式(I)化合物的丁烯醯胺在β-位置之氘取代。
    「溶劑化物」一詞係指經由溶質與溶劑形成的可變化學計量之複合物。用於本發明目的之此溶劑不會干擾溶質之生物活性。合適的溶劑之實例包括但不限於水、甲醇、乙醇及醋酸。使用的溶劑較宜是藥學上可接受的溶劑。合適的藥學上可接受的溶劑之實例包括但不限於水、乙醇及醋酸。其中水是溶劑分子之溶劑化物通常稱為「水合物」。水合物包括含有化學計量的水之組成物，以及含有可變量的水之組成物。式(I)化合物及其鹽類之溶劑化物，特別是水合物，是包含在本發明之範圍內。
    當揭示的化合物或其鹽是經由結構命名或描述時，可以理解該化合物或其鹽，包括溶劑化物(特別是水合物)，可存在為結晶形式、非結晶形式或其混合物。該化合物或其鹽、或溶劑化物(特別是水合物)，也可存在為多晶形(也就是出現不同結晶形式之能力)。這些不同的結晶形式通常稱為「多晶形物」。可以理解當揭示的化合物或溶劑化物(特別是水合物)是經由結構命名或描述時，也包括其全部的多晶形物。多晶形物具有相同的化學組成物但是有不同的填充、幾何排列、及結晶固態之其他描述性質。因此多晶形物可以有不同的物理性質例如形狀、密度、硬度、變形性、安定性、及溶解性質。多晶形物通常展現不同的熔點、IR光譜、及X-光粉末繞射圖案，其可以用於鑑定。此項技藝中的普通技術者將理解可以生產不同的多晶形物，例如經由改變或調整在化合物結晶/再結晶中使用的條件。
    因為其在藥學中的潛在用途，式(I)化合物之鹽類較宜是藥學上可以接受者。合適的藥學上可以接受的鹽類可包括酸或鹼加成鹽類。本發明也提供轉化本發明化合物之一種藥學上可以接受的鹽例如鹽酸鹽成為本發明化合物之另一種藥學上可以接受的鹽例如硫酸鹽。
    在文中使用時，「藥學上可以接受的」一詞係指合適藥學用途之化合物。合適在藥學中使用的本發明化合物之鹽類及溶劑化物(例如水合物及鹽類之水合物)是彼等其中抗衡離子或結合的溶劑是藥學上可以接受者。但是，含有非藥學上可以接受的抗衡離子或結合的溶劑之鹽類及溶劑化物是包含在本發明之範圍內，例如在製備其他本發明化合物及其鹽類與溶劑化物中作為中間物使用。
    含有一或多個氮的式(I)化合物有足夠的鹼性可經由用合適的酸處理而形成藥學上可以接受的酸加成鹽。合適的酸包括藥學上可以接受的無機酸及藥學上可以接受的有機酸。代表性藥學上可以接受的酸加成鹽包括醋酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二胺四乙酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽富馬酸鹽、甲基半乳糖醛酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、穀胺酸鹽、羥乙醯胺基砷酸鹽、己酸鹽、氫溴酸鹽、氫氯酸鹽、羥基萘酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、巴莫酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽及甲苯磺酸鹽。
    具有酸性官能基的本發明化合物之其他形式，酸性足夠形成鹽類。代表性鹽類包括藥學上可接受的金屬鹽類例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁及鋅鹽；藥學上可接受的金屬陽離子例如鈉、鉀、鋰、鈣、鎂、鋁及鋅之碳酸鹽及碳酸氫鹽；藥學上可接受的有機一級、二級及三級胺類包括脂族胺類、芳族胺類、脂族二胺類及羥基烷基胺類例如甲胺、乙胺、2-羥基乙胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、環己胺、三乙醇胺、膽鹼、精胺酸、賴胺酸及組織胺酸。
    其他非藥學上可接受的鹽類，例如三氟醋酸鹽，可以用於例如分離本發明化合物，且包括在本發明之範圍內。
    本發明在其範圍內包括式(I)化合物的鹽類之全部可能的化學計量及非化學計量形式。
    從事此項技藝者將可理解式(I)化合物之某些經保護的衍生物，其可以在最後去除保護步驟之前製成，可能不具有此種藥理活性，但是在某些情形下，口服或不經腸道投藥且隨後在體內代謝而形成有藥學活性之本發明化合物。此種衍生物可以因此稱為「前藥」。而且，本發明某些化合物可以作為本發明其他化合物之前藥。本發明化合物之全部經保護的衍生物及前藥是包括在本發明之範圍內。本發明化合物合適前藥的實例是揭示在Drugs of Today,Volume 19,Number 9,1983,pp 499-538及在Topics in Chemistry,Chapter 31,pp 306-316及在“Design of Prodrugs”by H.Bundgaard,Elsevier,1985,Chapter 1(在該文件中的揭示併於本文供參考)。從事此項技藝者還可理解某些基團，在此項技藝中稱為「前基團」，例如經由H.Bundgaard揭示在“Design of Prodrugs”(在該文件中的揭示併於本文供參考)可以放在適當的官能基中當此官能基是存在於本發明之化合物內。本發明化合物之較佳「前基團」包括：式(I)化合物之酯、碳酸酯、半酯、磷酸酯、硝酸酯、硫酸酯、亞碸、醯胺、胺基甲酸酯、偶氮-、磷醯胺、苷、醚、縮醛、及縮酮衍生物。
    本發明化合物抑制組織蛋白酶C且可以用於治療其中進行的病理(至少一部份)是歸因於涉及組織蛋白酶C的情形或其中組織蛋白酶C抑制作用提供部份臨床益處之情形即使進行的病理不是(甚至一部份)歸因於涉及組織蛋白酶C。此情形之實例包括COPD、類風濕性關節炎、骨關節炎、氣喘、及多發性硬化症。據此，在另一個方面，本發明係關於治療此情形之方法。
    本發明之治療方法包括將有效量的本發明化合物投藥至對其有需要的病人。
    在文中使用時，在情形中提到的「治療」係指：(1)改善被治療的情形或被治療的情形之一或多個生物表現，(2)干擾(a)導致或與被治療的情形相關的生物級聯中的一或多個點或(b)被治療的情形之一或多個生物表現，或(3)緩和與被治療的情形相關之一或多個症狀或效應。
    「有效量」係指可以引發例如研究員或臨床醫生尋求的組織、系統、動物或人類的生物或醫學反應之藥物(drug)或藥劑(pharmaceutical agent)的量。而且，「醫療有效量」係指任何量其與沒有接受此量的對應受治療者比較時，造成改進治療、癒合、預防、或改良疾病、障礙、或副作用、或降低疾病或障礙的進展速率。此詞在其範圍內野包括有效增加正常生理功能的量。
    在文中使用時，「病患」係指人或動物。
    本發明化合物可以經由任何合適的途徑投藥，包括全身投藥及局部投藥。全身投藥包括口服投藥、不經腸道投藥、經皮投藥、直腸投藥、及經由吸入投藥。不經腸道投藥係指投藥途徑不是腸道、經皮或經由吸入，且通常是經由注射或輸注。不經腸道投藥包括靜脈內、肌肉內、及皮下注射或輸注。吸入係指不論是經由嘴或經由鼻道投藥至病患的肺內。局部投藥包括施加至皮膚以及眼睛、耳朵、陰道、及鼻內投藥。
    本發明化合物可以投藥一次或根據給藥方案其中數個劑量是在一定時期內在不同的間隔投藥。例如，劑量可以每天投藥一、二、三或四次。劑量可以投藥直到達到所要的醫療效應或無限期維持所要的醫療效應。本發明化合物之合適的給藥方案是取決於該化合物之藥物動力學性質，例如吸收、分佈、及半衰期，其可以經由熟練的技藝者決定。此外，本發明化合物之合適的給藥方案，包括投藥量及此方案投藥之期間，是取決於被治療的情形、被治療的情形之嚴重性、被治療的病患之年齡及身體狀況、被治療的病患之醫療史、目前醫療的本質、選擇投藥的特定途徑、所要的醫療效應、及在熟練的技藝者之知識與專業內的類似因子。熟練的技藝者還可以理解個別病人對於給藥方案之反應或個別病人隨著時間對於需求的改變，可能需要調整合適的給藥方案。典型的每日劑量範圍是從1毫克至1000毫克。
    本發明包括本發明化合物製備組成物在對其有需要的受治療者中用於治療或改善經由組織蛋白酶C居間影響的疾病之用途，其中該組成物含有一或多種本發明化合物及隨意的藥學上可接受的賦形劑之混合物。
    本發明還包括本發明化合物作為活性醫療物質之用途，特別是在經由組織蛋白酶C居間影響的疾病之治療。具體地說，本發明包括本發明化合物治療COPD、類風濕性關節炎、骨關節炎、氣喘、及多發性硬化症之用途。
    在另一個方面，本發明包括本發明化合物生產藥劑用於治療上述疾病之用途。 組成物
    本發明化合物通常但非必要在投藥至病患前調製成醫藥組成物。據此，在另一個方面，本發明係關於包含本發明化合物及藥學上可接受的賦形劑之醫藥組成物。
    本發明之醫藥組成物可以製備並包裝成散裝形式其中可以提取有效量的本發明化合物且隨後提供給病患，例如用粉末、漿劑及注射用的溶液。或者是，本發明之醫藥組成物可以製備並包裝成單元劑型其中各物理離散單元含有有效量的本發明化合物。當製備成單元劑型時，本發明之醫藥組成物通常含有從1毫克至1000毫克。
    本發明之醫藥組成物通常含有一種本發明化合物。但是，在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物含有一種以上的本發明化合物。例如，在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物含有兩種本發明化合物。此外，本發明之醫藥組成物可以隨意地另外含有一或多種其他醫藥活性化合物。相反地，本發明之醫藥組成物通常含有一種以上之藥學上可接受的賦形劑。但是，在某些具體實施例中，本發明之醫藥組成物含有一種藥學上可接受的賦形劑。
    在文中使用時，「藥學上可接受的賦形劑」係指涉及提供組成物形狀及一致性且當投藥至病患時是安全的物質、組成物或媒劑。當混合時各賦形劑必須與醫藥組成物的其他成份相容，使得避免產生當投藥至病患時實質上降低本發明化合物功效之作用及導致醫藥組成物不是藥學上可接受的作用。此外，各賦形劑必須當然是有足夠高的純度使其是藥學上可被接受。
    本發明化合物及藥學上可被接受的賦形劑或賦形劑群通常調製成合適經由所要的投藥途徑投藥至病患之劑型。例如，劑型包括彼等合適於(1)口服投藥例如錠劑(tablets)、膠囊劑、錠劑(caplets)、丸劑、片劑、粉劑、漿劑、酏劑、懸浮液、溶液、乳液、香袋及囊劑；(2)不經腸道投藥例如無菌的溶液、懸浮液及供再重組的粉劑；(3)經皮投藥例如經皮貼劑；(4)直腸投藥例如栓劑；(5)吸入例如氣溶膠及溶液；及(6)局部投藥例如霜劑、軟膏、洗劑、溶液、糊劑、噴劑、泡沫劑及膠體。
    合適的藥學上可被接受的賦形劑將取決於選擇的特定劑型而改變。此外，合適的藥學上可被接受的賦形劑可以根據其在組成物中的特定功能而選擇。例如，某些藥學上可被接受的賦形劑可以因為其促進生產一致性劑型之能力而選擇。某些藥學上可被接受的賦形劑可以因為其促進生產安定劑型之能力而選擇。某些藥學上可被接受的賦形劑可以因為當本發明化合物或化合物群投藥至病患後，其促進從一個器官或身體的一部份攜帶或輸送至另一個器官或身體的另一部份之能力而選擇。某些藥學上可被接受的賦形劑可以因為其強化病患遵從性之能力而選擇。
    合適的藥學上可被接受的賦形劑包括下面種類之賦形劑：稀釋劑、填充劑、黏著劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、粒化劑、塗層劑、溼潤劑、溶劑、輔助溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜化劑、調味劑、味道遮蔽劑、染色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、塑化劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、安定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟練的技術者將可理解某些藥學上可被接受的賦形劑可使用作為一個以上的功能且可作為替代功能，取決於該賦形劑在調製物中的量及其他成份在調製物中的量。
    具有此項技藝中的知識及能力之熟練的技術者有能力選擇適當量的合適藥學上可被接受的賦形劑在本發明中使用。此外，熟練的技術者有數個資源其中描述藥學上可被接受的賦形劑且有用於選擇合適的藥學上可被接受的賦形劑。實例包括Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company),The Handbook of Pharmaceutical Additives(Gower Publishing Limited)及The Handbook of Pharmaceutical Excipients(the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
    本發明之醫藥組成物是使用從事此項技藝者已知的技術及方法製備。經常在此項技藝中使用的部份方法是揭示在Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Publishing Company)。
    在一個方面，本發明係關於一種固態口服劑型例如錠劑或膠囊劑其含有有效量的本發明化合物及稀釋劑或填充劑。合適的稀釋劑及填充劑包括乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、山梨糖醇、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預明膠化的澱粉)、纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)、硫酸鈣、及二元磷酸鈣。該口服劑型還可含有黏著劑。合適的黏著劑包括澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉及預明膠化的澱粉)、明膠、阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、黃蓍膠、瓜爾豆膠、聚維酮(povidone)、及纖維素及其衍生物(例如微晶纖維素)。
    該口服劑型還可含有崩解劑。合適的崩解劑包括交聚維酮、羧甲基澱粉鈉、交聯羧甲基纖維素、藻酸及羧甲基纖維素鈉。該口服劑型還可含有潤滑劑。合適的潤滑劑包括硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣及滑石。
    在另一個方面，本發明係關於合適經由吸入而投藥至病患之劑型。例如，本發明化合物可以作為乾粉、氣溶膠、懸浮液或溶液吸入至肺內。
    經由吸入而輸送至肺的乾粉組成物通常含有微細分粒粉末之本發明化合物以及微細分粒粉末之一或多種藥學上可被接受的賦形劑。特別合適在乾粉中使用的藥學上可被接受的賦形劑是從事此項技藝者已知且包括乳糖、澱粉、甘露醇、及單-、二-、及多糖類。
    該乾粉可以經由配備合適儲存多重(未計量的劑量)乾粉形式的藥劑之儲槽乾粉吸入器(RDPI)投藥至病患。RDPIs通常包括用於計量各藥劑劑量從儲槽至輸送位置之裝置。例如，該計量裝置可包括一個計量杯，其可以在此杯從儲槽填入藥劑的第一個位置移動至第二個位置在此該計量的藥劑劑量可經由吸入提供給病患。
    或者是，該乾粉可以存在於膠囊(例如明膠或塑膠)、卡匣、或泡罩包裝內供在多重劑量乾粉吸入器(MDPI)使用。MDPIs是吸入器其中藥劑是包含在含有(或者是帶有)多重定義劑量(或其部份)的藥劑之多重劑量包裝內。當乾粉是以泡罩包裝存在時，其包含多個泡罩供包含乾粉形式之藥劑。該泡罩通常排列成規則的形式供容易從其中釋出藥劑。例如，該泡罩可以在盤狀泡罩包裝上排列成一般的圓形方式，或該泡罩可以延伸在例如包括長條或卷帶之形式中。各膠囊、卡匣、或泡罩可以例如含有20微克-10毫克之間的本發明化合物。
    氣溶膠可以經由將本發明化合物懸浮或溶解在液化推進劑中而形成。合適的推進劑包括鹵代烴類、碳氫化合物、及其他液化氣體。代表性推進劑包括：三氯氟甲烷(推進劑11)、二氯氟甲烷(推進劑12)、二氯四氟乙烷(推進劑114)、四氟乙烷(HFA-134a)、1,1-二氟乙烷(HFA-152a)、二氟甲烷(HFA-32)、五氟乙烷(HFA-12)、七氟丙烷(HFA-227a)、全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、丁烷、異丁烷及戊烷。含有本發明化合物之氣溶膠通常經由計量的吸入器(MDI)投藥至病患。此裝置是從事此項技藝者已知。
    氣溶膠可以含有多重給藥吸入器通常使用的其他藥學上可接受的賦形劑，例如表面活性劑、潤滑劑、輔助溶劑、及其他賦形劑以改善調製物之物理安定性、改善閥門性能、改善溶解性、或改善味道。
    含有本發明化合物之懸浮液及溶液也可以經由噴霧器投藥至病患。用於噴霧的溶劑或懸浮劑是任何藥學上可接受的液體例如水、鹽水、醇類或二醇類例如乙醇、異丙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等或其混合物。鹽水溶液使用投藥後顯現很少或沒有藥理活性之鹽類。此目的可以使用有機鹽類例如鹼金屬或銨鹵基鹽類例如氯化鈉、氯化鉀或有機鹽類例如鉀、鈉及銨鹽或有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、醋酸、酒石酸等。
    其他藥學上可被接受的賦形劑可以添加至懸浮液或溶液中。本發明化合物可以經由加入無機酸例如氫氯酸、硝酸、硫酸及/或磷酸、有機酸例如抗壞血酸、檸檬酸、醋酸及酒石酸等、複合劑例如EDTA或檸檬酸及其鹽類、或抗氧化劑例如抗氧化劑例如維他命E或抗壞血酸而安定化。這些可以單獨或結合使用以安定本發明化合物。可以添加防腐劑例如氯化苯二甲羥銨或苯甲酸及其鹽類。可以添加表面活性劑特別是改善懸浮液之物理安定性。這些包括卵磷脂、磺基琥珀酸鈉二辛酯及脫水山梨醇酯類。 製備方法
    式(I)化合物可以使用下面圖示說明的合成方法或經由熟練的有機化學家之知識而獲得。在這些圖示中提供的合成，使用合適的前驅物，其如果需要時經適當地保護使達到與本文概述的反應相容，可用於生產具有多種不同R1-R3基團之本發明化合物。隨後去除保護，在需要時，且隨後得到本質一般揭示之化合物。雖然圖示只顯示式(I)化合物，其係方法之說明且可以用於生產本發明之化合物。
    化合物命名是使用從Advanced Chemistry Development,Inc.,110 Yonge Street,14th Floor,Toronto,Ontario,Canada,M5C 1T4(http：//www.acdlabs.com/)獲得的軟體程式ACD/Name Pro V6.02產生。
    根據圖式1所示，式(I)化合物可以在多段步驟序列中從Boc-保護的α-胺基酸例如商業化供應的(2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)丁酸或N-(第三丁氧羰基)-L-亮胺酸開始製備。使用適當的胺或胺鹽例如N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽，與適當的偶合劑例如1,1'-羰基二咪唑，及適當的鹼例如DIPEA，在適當的溶劑例如CH2Cl2中形成適當的醯胺衍生物例如Weinreb醯胺，隨後在適當的溶劑例如Et2O中，經由使用適當的還原劑例如LiAlH4還原，得到所要的醛。用適當的烯化試劑例如(三苯基次磷烷基)醋酸甲酯，在適當的溶劑例如Et2O中形成烯酸酯類，隨後用適當的試劑例如LiOH，在適當的溶劑系統例如THF、MeOH及水中進行酯水解。隨後在適當的溶劑例如CH2Cl2或DMF中，用適當的偶合劑或試劑例如®T3P或BOP試劑，及適當的鹼例如Et3N或DIPEA，與適當的非環狀或環狀胺形成醯胺鍵。用適當的試劑例如TFA進行Boc去除保護，隨後用適當的偶合劑或試劑例如®T3P，及適當的鹼例如Et3N，在適當的溶劑例如CH2Cl2中，偶合釋出的胺與4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸。用適當的試劑例如HCl進行Boc去除保護，導致形成所要的式(I)化合物，其可以分離為對應的鹽形式或使用轉化技術將其轉化成自由態鹼。
    試劑及條件：a)HCl˙HN(OCH3)CH3,DIPEA,1,1'-羰基二咪唑，CH2Cl2；b)LiAlH4,Et2O；c)Ph3P=CHCO2CH3,Et2O；d)LiOH,THF,MeOH，水；e)HNR1R2,®T3P,EtOAc,Et3N,CH2Cl2或HNR1R2,BOP試劑，DIPEA,DMF；f)TFA,CH2Cl2；g)4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸，®T3P,EtOAc,Et3N,CH2Cl2；h)HCl，異丙醇。
    本發明將參照下面的實例說明，其僅是用於說明且不能作為本發明範圍之限制。全部的溫度是以攝氏溫度提供，全部的溶劑是最高可得到的純度且全部反應需要時是在無水條件下在氬氣(Ar)或氮氣(N2)氣壓下進行。
    使用Analtech Silica Gel GF及E.Merck Silica Gel 60 F-254薄層板進行薄層層析。快速及重力層析是在E.Merck Kieselgel 60(230-400篩目)矽膠上進行。在此申請案中用於純化的CombiFlash®系統是購自Isco,Inc。CombiFlash®純化是使用預先填充的矽膠管柱、UV波長在254毫微米的偵測器、及多種溶劑或溶劑組合進行。製備級HPLC是使用配備可變波長UV偵測器之Gilson Preparative System或配備質量及可變波長UV偵測器之Agilent Mass Directed AutoPrep(MDAP)系統進行。純化中使用多種逆相管柱例如Luna 5u C18(2)100A、SunFire C18、XBridge C18，管柱支撐物的選擇是取決於在純化中使用的條件。使用CH3CN及水梯度洗提化合物。中性條件使用CH3CN及水梯度且無其他修飾劑，酸性條件使用酸修飾劑，通常是0.1% TFA(添加至CH3CN及水中)且鹼性條件使用鹼性修飾劑，通常是0.1% NH4OH(添加至水中)。分析級HPLC是使用配備可變波長UV偵測之Agilent系統經由逆相層析法使用CH3CN及水梯度含0.05或0.1% TFA修飾劑(添加至各溶劑中)進行操作。LC-MS是使用PE Sciex Single Quadrupole LC/MS API-150a或Waters ZQ儀器測定。化合物是使用逆相管柱例如Thermo Aquasil/Aquasil C18、Acquity UPLC C18、Thermo Hypersil Gold使用CH3CN及水梯度含低百分比酸修飾劑例如0.02% TFA或0.1%甲酸分析。
    核磁共振光譜是在400 MHz使用Bruker AVANCE 400或Brucker DPX400光譜儀記錄。CDCl3是氘氯仿，DMSO-d 6是六氘二甲亞碸，且MeOD是四氘甲醇。化學位移是從內標四甲基矽烷(TMS)下移的每百萬組份(δ)或校正至NMR溶劑中的殘留質子訊號(例如CHCl3在CDCl3中)表示。NMR數據之縮寫如下：s=單峰，d=雙裂峰，t=三裂峰，q=四裂峰，m=多裂峰，dd=雙雙裂峰，dt=雙三裂峰，app=視，br=寬峰。J係指在Hertz測量的NMR偶合常數。熔點是使用Electrothermal 9100裝置(Electrothermal Engineering Ltd.)測量。
    使用微波輻射加熱反應混合物是在Smith Creator(購自Personal Chemistry,Foxboro,MA，現由Biotage擁有)、Emrys Optimizer(購自Personal Chemistry)或Explorer(購自CEM,Matthews,NC)微波爐進行。
    含有高分子基質的官能基(酸、鹼、金屬螯合劑等)之卡匣或管柱可作為化合物處理的一部份使用。「胺」管柱或卡匣是用於中和或鹼化酸性反應混合物或產物。這些包括Applied Separations供應之NH2胺基丙基SPE-ed SPE卡匣及United Chemical Technologies,Inc.供應之二乙基胺基SPE卡匣。
    縮寫是列在下面表中。全部其他縮寫是根據在ACS Style Guide(American Chemical Society,Washington,DC,1986)中的揭示。
    中間化合物 中間物1((1S)-1-{[甲基(甲氧基)胺基]羰基}丙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
    在(2S)-2-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)丁酸(2.50克，12.3毫莫耳)於THF(15.0毫升)的溶液中逐份加入1,1'-羰基二咪唑(2.39克，14.8毫莫耳)歷經約10分鐘。在室溫攪拌30分鐘後，加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.32克，13.5毫莫耳)及DIPEA(2.36毫升，13.5毫莫耳)在DMF(4.0毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2小時，隨後在真空濃縮。將殘留物用EtOAc(50毫升)稀釋並用1莫耳濃度HCl水溶液(2 x 20毫升)、飽和的NaHCO3水溶液(2 x 20毫升)及鹽水(20毫升)清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮後得到標題化合物(2.60克，88%)之透明無色油。LC-MS m/z 247(M+H)+，0.94分鐘(滯留時間)。 中間物2[(1S)-1-甲醯基丙基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
    在LiAlH4(0.453克，11.9毫莫耳)於Et2O(20毫升)在0℃的溶液中逐滴加入((1S)-1-{[甲基(甲氧基)胺基]羰基}-丙基)胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(2.67克，10.8毫莫耳)在Et2O(15毫升)中的溶液。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘並用EtOAc(6.5毫升)隨後經由5%硫酸氫鉀水溶液(6.5毫升)淬滅。將反應混合物用1莫耳濃度HCl水溶液(3 x 10毫升)、飽和的NaHCO3水溶液(3 x 10毫升)及鹽水(10毫升)清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空下濃縮後得到標題化合物之透明無色油。 中間物3(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-2-己烯酸甲酯
    在(三苯基次磷烷基)醋酸甲酯(4.35克，13.0毫莫耳)於Et2O(25毫升)在室溫的攪拌溶液中加入中間物2在Et2O(15毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌過夜。經由過濾將固體移除並將溶液在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(0-50% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(1.44克，55%經2個步驟)之透明無色油。LC-MS m/z 244(M+H)+，0.98分鐘(滯留時間)。 中間物4(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-2-己酸
    將LiOH(2.95克，123毫莫耳)添加至(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-2-己烯酸甲酯(6克，24.66毫莫耳)於THF(50毫升)、MeOH(10.00毫升)及水(50.0毫升)的溶液中。將反應在室溫攪拌過夜。經18.5小時後，將反應混合物在減壓下濃縮以移除THF及MeOH。加入水(40毫升)，並將水性混合物用6莫耳濃度HCl水溶液調整至pH=3，經由pH試紙測量。加入EtOAc(80毫升)並將液層分離，將水層用EtOAc(2 x 40毫升)萃取。將合併的有機層經由Na2SO4乾燥，在減壓下濃縮，並在高真空下乾燥，得到6.09克標題化合物。LC-MS m/z 230(M+H)+，0.77分鐘(滯留時間)。 中間物5 1,1-二甲基乙基[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
    將50重量% ®T3P在EtOAc(22.00毫升，37.0毫莫耳)的溶液經由添加漏斗逐滴添加至(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-胺基)-2-己烯酸(5.65克，24.64毫莫耳)、2,3-二氫-1H-吲哚(2.76毫升，24.64毫莫耳)及Et3N(11毫升，79毫莫耳)在CH2Cl2(90毫升)中在0℃(浴溫)的溶液中。將冰浴移開，並將反應在室溫攪拌。經30分鐘後，經由逐滴加入飽和的NaHCO3水溶液(50毫升)將反應淬滅。將液層分離，並將反應用10%檸檬酸(1 x 50毫升)清洗，將有機層在氮氣氣流下濃縮，並將殘留物經由快速管柱層析法純化，得到7.21克(89%)的標題化合物。LC-MS m/z 331(M+H)+，1.05分鐘(滯留時間)。 中間物6[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺三氟醋酸鹽
    將TFA(25毫升，324毫莫耳)添加至[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(7.21克，21.82毫莫耳)於CH2Cl2(25毫升)的溶液中。將反應在室溫攪拌。經3.5小時後，加入CH2Cl2(200毫升)，並將反應在減壓下濃縮及在高真空下乾燥。LC-MS m/z 231(M+H)+，0.69分鐘(滯留時間)。 中間物7[4-({[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
    將50重量% ®T3P在EtOAc(1.3毫升，2.184毫莫耳)中的溶液逐滴添加至[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺三氟醋酸鹽(500毫克，1.452毫莫耳)、4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(356毫克，1.452毫莫耳)及Et3N(1毫升，7.21毫莫耳)在CH2Cl2(5毫升)中在0℃(浴溫)的溶液中。將冰浴移開，並將反應在室溫攪拌。經1小時20分鐘後，將反應混合物用飽和的NaHCO3水溶液(1 x 5毫升)及10%檸檬酸(1 x 5毫升)清洗。將有機層在氮氣氣流下濃縮，並將殘留物經由快速管柱層析法純化，得到251毫克(38%)的標題化合物。LC-MS m/z 458(M+H)+，0.96分鐘(滯留時間)。 中間物8 N 2-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N 1-甲基-N 1-(甲氧基)-L-亮胺醯胺
    在N-(第三丁氧羰基)-L-亮胺酸(3.00克，13.0毫莫耳)於THF(25.0毫升)的溶液中逐份加入1,1'-羰基二咪唑(2.52克，15.6毫莫耳)歷經約10分鐘。在室溫攪拌1小時後，加入N,O-二甲基羥基胺鹽酸鹽(1.39克，14.3毫莫耳)及DIPEA(2.49毫升，14.3毫莫耳)在DMF(6.0毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌2.5小時，隨後在真空濃縮。將殘留物用EtOAc(50毫升)稀釋並用1莫耳濃度HCl水溶液(2 x 20毫升)、飽和的NaHCO3水溶液(2 x 20毫升)及鹽水(20毫升)清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到標題化合物(2.34克，66%)之透明無色油。LC-MS m/z 275(M+H)+，1.17分鐘(滯留時間)。 中間物9[(1S)-1-甲醯基-3-甲基丁基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
    在LiAlH4(0.356克，9.38毫莫耳)於Et2O(20毫升)在0℃的溶液中逐滴加入N 2-{[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}-N 1-甲基-N 1-(甲氧基)-L-亮胺醯胺(2.34克，8.53毫莫耳)在Et2O(15毫升)中的溶液。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘並用EtOAc(6毫升)隨後經由5%硫酸氫鉀水溶液(6毫升)淬滅。將反應混合物用1莫耳濃度HCl水溶液(2 x 10毫升)、飽和的NaHCO3水溶液(2 x 10毫升)及鹽水(10毫升)清洗。將有機層經由Na2SO4乾燥，過濾，並在真空濃縮後得到標題化合物之透明無色油。 中間物10(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-6-甲基-2-庚烯酸甲酯
    在(三苯基次磷烷基)醋酸甲酯(3.42克，10.2毫莫耳)於Et2O(25毫升)在室溫的攪拌溶液中加入中間物9在Et2O(15毫升)中的溶液。將反應混合物在室溫攪拌15小時。經由過濾將固體移除並將溶液在真空濃縮。經由快速管柱層析法純化(0-50% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(1.74克，75%經2個步驟)之透明無色油。LC-MS m/z 272(M+H)+，1.22分鐘(滯留時間)。 中間物11(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-6-甲基-2-庚烯酸
    在(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-6-甲基-2-庚烯酸甲酯(5.00克，18.43毫莫耳)於THF(15毫升)、MeOH(15.0毫升)及水(15毫升)的溶液中加入LiOH(2.206克，92.00毫莫耳)。在室溫攪拌2小時後，將反應混合物在真空濃縮。將反應混合物用6莫耳濃度HCl水溶液酸化至pH=5後用EtOAc萃取。將有機層用水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在真空濃縮後得到標題化合物(4.7克，99%)之白色半固體。LC-MS m/z 158(M+H-Boc)+，0.94分鐘(滯留時間)。 中間物12[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
    在(2E,4S)-4-({[(1,1-二甲基乙基)氧基]羰基}胺基)-6-甲基-2-庚烯酸(4.70克，18.26毫莫耳)於DMF(30.0毫升)的溶液中加入BOP試劑(8.08克，18.26毫莫耳)及DIPEA(6.38毫升，36.5毫莫耳)。在室溫攪拌5分鐘後，加入2,3-二氫-1H-吲哚(2.053毫升，18.26毫莫耳)並持續攪拌過夜。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水清洗，經由Na2SO4乾燥，過濾並在真空濃縮後經由快速管柱層析法純化(0-20% EtOAc/己烷)後得到標題化合物(4.83克，74%)之白色固體。LC-MS m/z 359(M+H)+，1.18分鐘(滯留時間)。 中間物13[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺三氟醋酸鹽
    在[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(3.21克，8.95毫莫耳)於CH2Cl2(10.0毫升)的溶液中加入TFA(10毫升，130毫莫耳)。將反應混合物在室溫攪拌17.5小時，然後在減壓下濃縮並在高真空下乾燥後得到標題化合物。LC-MS m/z 259(M+H)+，0.76分鐘(滯留時間)。 中間物14[4-({[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯
    將50重量% ®T3P在EtOAc(1.2毫升，2.016毫莫耳)中的溶液逐滴添加至[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺三氟醋酸鹽(500毫克，1.343毫莫耳)、4-((第三丁氧羰基)胺基)四氫-2H-吡喃-4-羧酸(329毫克，1.343毫莫耳)及Et3N(0.93毫升，6.71毫莫耳)在CH2Cl2(5毫升)中在0℃(浴溫)的溶液中。將冰浴移開，並將反應在室溫攪拌。經1小時20分鐘後，將反應用飽和的NaHCO3水溶液(1 x 5毫升)及10%檸檬酸(1 x 5毫升)清洗。將有機層在氮氣氣流下濃縮，並將殘留物經由快速管柱層析法純化，得到204毫克(31%)的標題化合物。LC-MS m/z 486(M+H)+，1.07分鐘(滯留時間)。 式(I)化合物實例1 4-胺基-N-[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-醯胺鹽酸鹽
    將濃HCl水溶液(0.23毫升，2.76毫莫耳)添加至[4-({[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(251毫克，0.549毫莫耳)在異丙醇(2.5毫升)的溶液中。將反應燒瓶配上空氣凝結器並將反應混合物加熱至65℃(浴溫)經1小時45分鐘。在減壓下將溶劑蒸發。將水(5毫升)添加至殘留物中，並將混合物在減壓及65℃下濃縮。將水(2毫升)添加至殘留物中，並將混合物冷凍乾燥，得到193.3毫克(89%)的標題化合物。LC-MS m/z 358(M+H)+，0.68分鐘(滯留時間)。1H NMR(400 MHz,METHANOL-d 4)ppm 8.14(br.s.,1 H)；7.25(d,J=7.03 Hz,1 H)；7.18(t,J=7.53 Hz,1 H)；7.02-7.09(m,1 H)；6.83(dd,J=15.18,6.65 Hz,1 H)；6.49(d,J=14.8 Hz,1 H)；4.56(d,J=7.28 Hz,1 H)；4.22(br.s.,2 H)；3.95(d,J=7.53 Hz,1 H)；3.88-3.94(m,1 H)；3.71-3.78(m,2 H)；3.23(br.s.,2 H)；2.39-2.46(m,2 H)；1.79-1.86(m,2 H)；1.75(s,1 H)；1.72(d,J=8.28 Hz,1 H)；1.00(t,J=7.40 Hz,3 H)。 實例2 4-胺基-N-[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-醯胺鹽酸鹽
    將濃HCl水溶液(0.22毫升，2.64毫莫耳)添加至[4-({[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]胺基}羰基)四氫-2H-吡喃-4-基]胺基甲酸1,1-二甲基乙酯(251毫克，0.517毫莫耳)在異丙醇(2.5毫升)的溶液中。將反應燒瓶配上空氣凝結器並將反應混合物加熱至65℃(浴溫)。經1小時45分鐘後，在減壓及60℃下將溶劑蒸發。將水(5毫升)添加至殘留物中，並將混合物在減壓及65℃下濃縮。將水(2毫升)添加至殘留物中，並將混合物冷凍乾燥，得到130.6毫克(60%)的標題化合物。LC-MS m/z 386(M+H)+，0.79分鐘(滯留時間)。1H NMR(400 MHz,METHANOL-d 4)ppm 8.15(d,J=7.03 Hz,1 H)；7.25(d,J=7.03 Hz,1 H)；7.18(t,J=7.65 Hz,1 H)；7.06(t,J=7.91 Hz,1 H)；6.81(dd,J=15.18,6.40 Hz,1 H)；6.49(br.s.,1 H)；4.73-4.85(m,2 H)；4.21(t,J=8.28 Hz,2 H)；3.91-3.97(m,2 H)；3.70-3.77(m,2 H)；3.25-3.21(m,2 H)；2.35-2.48(m,2 H)；1.82(d,J=14.31 Hz,2 H)；1.63-1.71(m,2 H)；1.50-1.57(m,1 H)；0.98(dd,J=11.92,6.40 Hz,6 H)。 生物背景生物測試法
    根據式(I)之化合物是組織蛋白酶C抑制劑，其間接抑制經由組織蛋白酶C例如NE活化之絲胺酸蛋白酶的活性。根據式(I)之化合物因此可用於治療COPD及涉及組織蛋白酶C及/或此絲胺酸蛋白酶之情形。根據式(I)之化合物的生物活性可以使用測試作為組織蛋白酶C抑制劑的候選化合物或測試作為預防某些絲胺酸蛋白酶之組織蛋白酶C居間影響的活化作用的候選化合物之任何合適測試法，以及合適的組織及活體內模式測定。 A.亮胺酸-亮胺酸-O-甲基(LLOM)轉肽作用之細胞-基質發光存活測試法 原理：
    組織蛋白酶C經證明從單核細胞譜系例如HL60、U937或THP1催化細胞溶酶體內的二肽基甲基-O-酯類之轉肽作用，造成膜溶解效應其導致細胞死亡(DL.Thiele,P.Lipsky PNAS 1990 Vol.87,pp.83-87)。此機制是用於評估組織蛋白酶C在本發明化合物存在下的細胞活性。
    將冷凍的HL-60細胞在1.25 x 105細胞/毫升再度懸浮在新鮮預先溫熱的含20% FBS之Iscove’s改良的Dulbeccos’介質(IMDM，含25毫莫耳濃度谷胺醯胺)中。將此懸浮液分散(8微升)至白色低體積384槽培養盤內。將培養盤預先加入100毫微升的化合物其最高濃度是2.5毫莫耳濃度並依序稀釋1：3。對照及空白槽含有100毫微升的DMSO。然後各槽接受2微升亮胺酸-亮胺酸-O甲基(LLOM,Bachem)在IMDM中的新鮮1.25毫莫耳濃度溶液及25毫莫耳濃度HEPES(最終濃度LLOM 250微莫耳濃度)。將培養盤覆蓋並在37℃的5% CO2恆溫箱內培養4小時，然後移開並平衡至室溫經10分鐘。根據製造商的說明，使用CellTiter-Glo發光測試法(Promega)測定細胞存活率。細胞存活率與不含LLOM的對照組(100%)比較。 B.在試管內測試法之再重組的組織蛋白酶C：
    再重組的人類組織蛋白酶C之活性是經由螢光作用物H-Ser-Tyr-AMC之解離而測量。簡要地說，將24微微莫耳濃度的組織蛋白酶C與測試化合物(例如抑制劑)在50毫莫耳濃度醋酸鈉、30毫莫耳濃度氯化鈉、1毫莫耳濃度CHAPS、1毫莫耳濃度二硫蘇糖醇、1毫莫耳濃度EDTA,pH 5.5組成的緩衝液中在室溫培養1小時。測試化合物與組織蛋白酶C經1小時的培養後，經由加入等體積在相同緩衝液中的0.010毫莫耳濃度H-Ser-Tyr-AMC開始活性測試。經1小時後，經由加入1/5體積的100微莫耳濃度E-64而停止活性測試。在配備400毫微米雙色分光鏡及設定激發波長是360毫微米且放射波長是460毫微米之螢光讀取機上測量反應產物。
    實例1及2的化合物在兩個實驗的平均中在低於1毫微莫耳濃度各顯示50%組織蛋白酶C抑制作用。 C.活體內測試之小鼠香菸暴露： 小鼠香菸煙霧暴露及藥物投藥：
    在3-4個月大開始，將雌性C57BL/6小鼠(Jackson Laboratory,Bar Harbor,ME)只有鼻子暴露至從3R4F香菸的4%香菸煙霧(College of Agriculture,Reference Cigarette Program,University of Kentucky)，2小時/天，5天/週經18週。經由Baumgartner-Jaeger CSM 2070i Smoking Machine(CH Technologies Inc.,Westwood,NJ)產生香菸煙霧。暴露至香菸煙霧或空氣(假對照組)期間，將小鼠保持在含不鏽鋼鼻錐管插入之限制管內。最後香菸煙霧暴露後2小時，收集支氣管肺泡灌洗(BAL)液(n=3每治療組)。在18週暴露的最後6週，將小鼠口服投藥藥物或只有媒劑(1%甲基纖維素/25毫莫耳濃度檸檬酸鹽，pH 4.0)，每天兩次(在11及13小時間隔)，7天/週。假暴露的小鼠只接受媒劑，而香菸煙霧暴露的小鼠接受下面處理之一：只有媒劑、實例1化合物在1、10或30毫克/公斤，或實例2化合物在1、10或30毫克/公斤。開始香菸煙霧/假暴露之前的1時，小鼠接受第一次每日劑量之藥物或只有媒劑。 支氣管肺泡灌洗：
    使用腹膜內注射0.1毫升Fatal Plus(Vortech Pharmaceuticals,Dearborn,MI)將動物麻醉且氣管插入3-吋的PE90導管(BD,Franklin Lakes,NJ)，其連接至接通三通閥的鈍頭21-號針(Baxter Healthcare,Deerfield,IL)。注射四個1毫升等份試樣之冰冷PBS且分別經由導管依序移除，並將BAL液在140×g離心2分鐘。將從四個等份試樣分離的細胞丸粒合併並使用血球計計數總細胞。使用Wright-Geimsa斑點在細胞離心塗片器上進行差異細胞分析。 統計分析：
    呈現在圖1、2及3的數據是平均值+S.E.M。使用Bonferroni後測試之單向ANOVA測定統計意義。P值<0.05視為有意義。＊,p<0.05；＊＊,p<0.01；＊＊＊,p<0.001。顯示的百分比值係指媒劑處理/香菸煙霧暴露的動物及媒劑處理/假暴露的動物之間的抑制作用百分比窗口。
    本發明化合物咸信可用於上面定義之醫療，且當符合容許的醫療方案使用時，沒有無法接受或不良的效應。
    上面實例及測試法是經陳述以說明本發明，而不是對其作限制。本發明者保留的權益是參照申請專利範圍而決定。
    权利要求:
    Claims (12)
    [1] 一種根據式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽： 其中：R1及R2是彼此獨立地選自由下列組成之群組：氫、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C8)環烷基、(C5-C8)環烯基、(C6-C10)二環烷基、雜環烷基、C3-C8)環烷基(C1-C6)烷基、(C5-C8)環烯基(C1-C6)烷基、雜環烷基(C1-C6)烷基、芳基、雜芳基、芳基(C1-C6)烷基、及雜芳基(C1-C6)烷基；其中任何(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、或(C2-C8)炔基是獨立地經-CF3、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何環烷基、環烯基、二環烷基或雜環烷基是獨立地經-(C1-C4)烷基、(C1-C4)鹵烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基、(C1-C4)烷氧基、芳基或芳基(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次，其中該芳基或芳基(C1-C4)烷基之芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何芳基或雜芳基是獨立地經鹵基、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環烷基、(C5-C6)環烯基、(C1-C6)鹵烷基、氰基、-CO2(C1-C4)烷基、-CONH(C1-C4)烷基、-CON(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、-SO2(C1-C4)烷基、-SO2NH(C1-C4)烷基、-SO2N(C1-C4)烷基(C1-C4)烷基、胺基、(C1-C4)烷基胺基、((C1-C4)烷基)((C1-C4)烷基)胺基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷硫基-、芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基隨意地取代一至三次；其中該芳基、雜芳基、芳基(C1-C4)烷基或雜芳基(C1-C4)烷基之任何芳基或雜芳基部份是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；且其中任何(C3-C6)環烷基是獨立地經(C1-C4)烷基、芳基或雜芳基隨意地取代一至三次；其中該芳基或雜芳基是獨立地經鹵基、-CF3、(C1-C4)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基隨意地取代一至三次；或R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至7-員飽和或不飽和的環，其隨意地含有氧、氮或硫之一個其他雜原子，其中該環隨意地稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；或R1及R2與和其連接的氮一起代表6-至10員橋接二環系統，其隨意地稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環；且R3是氫、(C1-C8)烷基、(C1-C8)鹵烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C3-C6)環烷基、(C5-C6)環烯基、(C3-C6)環烷基(C1-C4)烷基、(C5-C6)環烯基(C1-C4)烷基或芳基(C1-C4)烷基，其中芳基(C1-C4)烷基之芳基部份是獨立地經鹵基、(C1-C4)烷基或-CF3隨意地取代一至三次。
    [2] 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至7-員飽和或不飽和的環，其隨意地含有氧、氮或硫之一個其他雜原子，其中該環隨意地稠合至(C3-C8)環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基環。
    [3] 根據申請專利範圍第1項之化合物或鹽，其中R1及R2與和其連接的氮一起代表5-至6-員飽和或不飽和的環，其隨意地稠合至苯基部份。
    [4] 根據申請專利範圍第1-3項中任一項之化合物或鹽，其中R3是(C1-C6)烷基或(C3-C6)環烷基(C1-C2)烷基。
    [5] 一種化合物，其係為4-胺基-N-[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-乙基-4-酮基-2-丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
    [6] 一種化合物，其係4-胺基-N-[(1S,2E)-4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-1-(2-甲基丙基)-4-酮基-2-丁烯-1-基]四氫-2H-吡喃-4-甲醯胺或其藥學上可接受的鹽。
    [7] 一種醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物或鹽及藥學上可接受的賦形劑。
    [8] 一種製備根據申請專利範圍第7項的組成物之方法，該方法包括將該化合物或鹽與藥學上可接受的賦形劑混合。
    [9] 一種治療慢性阻塞性肺病之方法，其包括將有效量之根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物或鹽投藥至對其有需要的病人。
    [10] 一種治療慢性阻塞性肺病之方法，其包括將根據申請專利範圍第7項之醫藥組成物投藥至對其有需要的病人。
    [11] 根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物或鹽，其用於治療慢性阻塞性肺病。
    [12] 一種根據申請專利範圍第1-6項中任一項之化合物或鹽製造用於治療慢性阻塞性肺病的藥劑之用途。
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    公开号 | 申请日 | 公开日 | 申请人 | 专利标题
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    WO2008125945A2|2007-04-12|2008-10-23|Pfizer Inc.|3-amido-pyrrolo [3, 4-c] pyrazole-5 carbaldehyde derivatives as inhibitors of protein kinase c|
    EP2427445A1|2009-05-07|2012-03-14|AstraZeneca AB|Substituted 1-cyanoethylheterocyclylcarboxamide compounds 750|
    UY32827A|2009-08-12|2011-02-28|Glaxo Group Ltd|Inhibidores de catepsina c|
    WO2012119941A1|2011-03-04|2012-09-13|Prozymex A/S|Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors|WO2014091443A1|2012-12-13|2014-06-19|Glaxo Group Limited|Cathepsin c inhibitors for treating cystic fibrosis, non-cystic fibrosis bronchiectasis, and anca-associated vasculitis|
    NO2699580T3|2014-01-24|2018-02-24|||
    法律状态:
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    US201161441840P| true| 2011-02-11|2011-02-11||
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